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发布时间：2021-04-21 16:37所属平台：学报论文发表咨询网浏览： 次
摘要:作为新一代医用可降解生物材料，镁合金凭借其良好的生物相容性、独特的降解性、优异的力学传递性，被誉为革命性的医用金属材料。然而，镁合金耐蚀性能较差，存在降解过快以及降解不均匀等现象。本文从微合金化、热加工工艺、塑性变形工艺以及表面改性4
摘要:作为新一代医用可降解生物材料，镁合金凭借其良好的生物相容性、独特的降解性、优异的力学传递性，被誉为“革命性的医用金属材料”。然而，镁合金耐蚀性能较差，存在降解过快以及降解不均匀等现象。本文从微合金化、热加工工艺、塑性变形工艺以及表面改性4种处理方式全面介绍了目前改善镁合金降解性能的研究进展，并对比了不同工艺处理方式下医用镁合金的体内外降解速率和降解模式，揭示了镁合金不同工艺处理条件下的组织演变、膜层特性对Cl的膜层破坏机制及三维降解形貌的影响规律，建立起在模拟液中不同工艺条件与镁合金腐蚀降解速率的关联数据分析模型，最后指出从多角度解析微观结构对镁合金降解性能的作用机制，构建微观组织对镁合金降解寿命预测模型是未来该领域的研究重点。
关键词:可降解镁合金;体内降解;体外降解;降解速率;膜层特征
相比于传统医用可植入生物材料(Ti，Co-Cr，不锈钢，聚合物，陶瓷等)而言，镁合金由于具有优异的力学性能、独特的降解能力以及良好的生物相容性，使其作为体内植入物优于高分子材料、陶瓷材料以及其他金属材料[1]。并且镁合金材料由于具有与人体骨骼相匹配的弹性模量，能够很大程度上避免植入后产生的应力遮挡效应(当两种或多种具有不同刚度的材料共同承载外力时，具有刚度较高的材料将会承担较高的载荷，而刚度较低的材料只需承担较低的载荷)[2]。同时，镁合金在人体服役后，能够发生动态降解行为，其降解产物不会造成人体的过敏反应，且过量的Mg2+通常会通过循环系统排出体外[3]，故成为生物医疗器械的首选[4-5]。
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另外，在细胞毒性方面，镁合金具有良好的细胞相容性，细胞可以在镁合金上有效地附着、扩散以及增殖[6]。此外，在骨修复方面，过量Mg2+富集会刺激脊神经节释放降钙素基因相关肽(calcitoningenerelatedpeptide，CGRP)，诱导相关蛋白的产生，促进骨成型[5]，因此镁合金常用作骨折内部固定的医疗器械。但是，由于镁化学性质活泼，电位较低(-2.37VvsSHE(标准氢电极))，在富含Cl-的液体环境中，基体与第二相之间易形成原电池，产生电偶腐蚀，同时生成OH-和H2。
伴随着Mg基体缺陷处渗透进入的腐蚀介质对膜结构的共同侵蚀作用，破坏Mg合金基体的完整结构。其反应主要如下所示:Mg+2H2O+2Cl-→MgCl2+H2+2OH-(1)在骨成型过程中，H2会导致气穴的产生，占据骨痂生长空间，最终影响骨成型的速度与形态[7]，目前，在镁合金的研究过程中，鉴于对镁合金降解行为的认知程度匮乏以及降解机理认识的不足，导致镁合金作为植入物在生理环境下的动态降解速率得不到有效控制，降解形貌不均匀。Ding等[6]将Mg-Zn-Ca合金作为手术夹夹闭老鼠颈动脉血管。
在3个月时，靠近心脏的一侧出现了明显的断裂行为，主要是由于血液流动产生的脉动应力加快了镁合金手术夹的降解;Wang等[8]将铸态的Mg-Zn-Ca合金植入新西兰白兔左股骨处，并采用Micro-CT系统观察了其在体内的动态降解行为。在第8周时，可以清晰地观察到镁合金种植体表面出现了许多降解坑，降解过快且不均匀;Li等[9]进行了Mg-Zn-Zr合金骨钉在兔骨骨髁部位的体内实验。
在兔子体内实验时，螺钉在2个月时便发生严重降解，3个月时发现了颈部骨折，到第6个月时只剩下少量残余合金，进一步证实了镁合金材料降解的过快与不可控性。此外，为了探究镁合金在生理条件下如何获得最佳的降解性能，国内外学者还进行了大量的体外实验，但部分镁合金在模拟体液环境中仍显示出较快的降解速率以及较严重的降解形貌。目前体外实验的降解速率评定主要通过3种实验途径，分别为浸泡实验、电化学实验以及析氢演变实验。
为了更好地解决镁合金在生理环境中所出现的降解过快及降解不均匀等问题，本文结合本课题组前期的研究工作(微合金化、纳米HA/CaO微复合、热处理、塑性加工)[12-15]，通过对合金的微观、宏观结构与降解速率之间关系的建立，深入分析并探究了合金在生理环境下所发生的静态以及动态降解机制，系统地概括了合金化工艺、热处理工艺、塑性加工工艺和表面改性处理工艺对镁合金体内外降解的影响规律以及耐蚀性能提高的微观机理的研究现状。
1微合金化工艺
通常医用镁合金在未满服役周期前便快速降解，因此，至少在达到预定服役期限之前，需要良好的降解性能来维持植入物在人体使用过程中的完整性。合金化常被作为一种有效的途径来提高镁合金的降解性能。与其他工艺相比，通过适当添加合金元素进行微观组织调控，不仅可以起到改变合金的析出相种类以及合金晶粒度的作用，而且还可以改变表面膜的组成结构，从而达到减缓降解速率的效果。
但需要注意的是合金元素的选择问题，镁合金降解后向周围组织释放的其他金属离子可能会在短期或较长时间内引起生物反应，因此合金元素添加不当可能会引起严重的毒物学问题。并且添加的元素如果固溶度过低，这些残留的过量合金元素会导致大量的第二相产生，而过量的第二相会与镁基体形成电偶腐蚀，加快镁合金的降解进程。目前常见的生物医用镁合金主要包含MgCa，Mg-Zn，Mg-Mn，Mg-Sr以及Mg-RE合金，这些经过合金化处理的合金具有良好的生物相容性，对组织无不良影响。
合金化处理对于医用镁合金体内外降解机制的影响主要如下:Ca是人体骨骼的主要成分，对细胞内的化学信号传递至关重要，其释放的离子有利于骨骼固化，是一种矿物质营养素。因此，钙的添加引起了研究学者们的广泛关注。Jeong等[16]对比了在Hank’s溶液中不同Ca含量的添加对铸态以及挤压态Mg-Ca合金降解性能的影响。结果显示当Ca含量增加时(0.4%→1%→2%→3%，质量分数，下同)，由电化学实验测得的铸态合金的降解速率也呈现不断升高的趋势(0.161→0.223→0.241→0.585mm/a)，挤压态合金具有相同的变化趋势(0.179→0.193→0.194→0.245mm/a)。
该现象产生的原因主要与Mg2Ca相的析出有关，Ca含量的增加会导致第二相体积分数的增大，基体镁与第二相之间容易发生电偶腐蚀，从而加快了合金降解进程。Mohamed等[17]将铸态Mg0.8Ca和纯镁在Hank’s平衡盐溶液中的降解速率做了对比。结果显示，Mg-0.8Ca的降解速率大约是纯镁的3倍(Mg-0.8Ca降解速率为(1.08±0.38)mm/a，纯镁降解速率为(0.35±0.17)mm/a)。这同样与晶界处Mg2Ca的产生有关，Mg2Ca相通常作为阴极与阳极的α-Mg发生电偶腐蚀，从而增加了降解速率。但随着浸泡时间的延长，Mg-Ca合金表面除Mg(OH)2保护层外，会伴随有羟基磷灰石的产生，该产物对骨愈合具有明显的促进作用，证实了Mg-Ca合金潜在的植入价值。
Liu等[18]在挤压态Mg-1Bi-1Zn合金中加入了0.6%Ca，获得的光学组织与晶粒分布显示，随着微量Ca的加入，会导致合金的平均晶粒尺寸减小，动态再结晶晶粒比例显著增大。去除降解产物的表面SEM形貌，Mg-1Bi-1Zn合金出现很多尺寸较大的点蚀坑，而加入Ca后的合金降解形貌相对比较均匀。且电化学实验测得合金降解速率由0.41mm/a下降为0.32mm/a。其产生原因为:加入Ca后生成的第二相粒子Mg2Bi2Ca(相比于Mg3Bi2相)与基体镁相比具有更高的电势差，扫描Kelvin探针力显微镜(SKPFM)结果显示，在降解过程中更易作为阴极位置，导致降解产物层的密度更大，形成速度更快。
2热处理工艺
热处理也可作为提高镁合金降解抗性的一种有效手段，通过热处理可以在改变晶粒尺寸的同时调控析出物的数量以及形态，从而在一定程度上抑制电偶腐蚀的产生，达到增强降解抗性的效果，其原理主要在于不同合金元素的溶解度会随温度产生变化。在此基础上，本课题组[40]对比了在不同热处理工艺条件下，Mg-2Zn-0.2Mn-1Ca合金在SBF模拟液中的降解行为。
研究表明，随着热处理时间的延长(无→300→360→420→460→500℃)，SEM结果显示析出物数量不断减少，但晶粒尺寸不断增大。由电化学实验测得的降解速率出现了先降低而后升高的趋势(13.11→11.1→10.6→5.94→8.1→8.83mm/a)，且在420℃热处理时具有最佳的抗降解性能。降解速率降低的原因主要有以下3点:一方面，第二相溶解到基体中，提高了基体的腐蚀电位，降解速率下降。另一方面，降解产物成核优先出现在基体与第二相之间，随着第二相的逐渐溶解，微电偶腐蚀明显减弱。此外，表面无缺陷，合金形成的致密膜层可以降低腐蚀敏感性，缓解界面区域间的电流交换。
而后降解速率升高的现象表明降解速率受晶粒尺寸以及第二相体积的共同调控作用影响。Janbozorgi等[41]对比了铸态和固溶态Mg2Zn-1Gd-1Ca合金在SBF中的降解性能，结果显示:当经过500℃固溶处理后，浸泡降解速率由9.45mm/a下降至3.82mm/a，电化学降解速率由3.09mm/a下降至1.85mm/a。固溶处理后降解速率明显降低，这主要源于大量析出物的溶解，从而在一定程度上抑制了电偶腐蚀。
Zhong等[10]对挤压前时效(agingpriortoextrusion，APE)处理前后的Mg-8Sn-2Zn-0.2Mn合金在3.5%NaCl溶液中的降解性能进行了对比。浸泡实验后合金降解速率由5.88mm/a降至4.31mm/a，电化学实验测得的降解速率由0.487mm/a降至0.315mm/a。APE处理可明显改善合金的降解性能，其主要原因在于APE处理的合金和未进行APE处理的合金相比，第二相Mg2Sn相较小，且弥散均匀分布，而降解多发生在粗大的Mg2Sn相上，因此，APE处理后合金具有更高的降解抗性。Liu等[42]将MgGd-Zn-Zr铸态及热处理态合金的降解性能进行了对比，发现合金的降解速率主要受基体与第二相之间产生的微电偶腐蚀所影响。
根据SKPFM以及高分辨率透射X射线层析成像(HRTXT)结果分析，铸态合金中的共晶相具有最高的局部电位(290mV)和体积分数(42.8%)，因此，在共晶相和Mg基体之间存在显著的微电偶效应。然而，经过T4处理后，铸态合金中的共晶相转变为长周期堆垛有序相(longperiodstackingordered，LPSO)。相比于共晶相，LPSO相的局部电势和体积分数减小，分别为243mV和27%，因此，第二相与Mg基体之间的微电流效应明显减小，经T6处理后，析出物的弥散分布提高了α-Mg基体的电势，从而降低了电势差，减弱了微电偶腐蚀，提高了合金的降解抗性。
3变形工艺
除了优化镁合金的元素组成以及进行热处理以外，还可以通过塑性变形的方式来提升镁合金的降解性能。塑性变形可以迅速改变析出物的尺寸以及分布方式，同时还可以改变晶粒度，通过抑制电偶腐蚀来调控降解速率。常见的塑性变形工艺主要有挤压、轧制以及锻造。热挤压作为一种有效方式用来改善镁合金的降解性能，Zhong等[10]发现合金中的部分长条相，在热挤压过程中更容易破碎成颗粒，从而起到降低电偶腐蚀的作用。
Zhang等[44]对比了铸态和挤压态的Mg-YZn-Zr合金的降解性能，研究发现，挤压态合金的降解抗性明显高于铸态合金。产生的原因在于，在挤压过程中，Mg12YZn相破碎且弥散分布，阻碍再结晶晶粒的迁移，抑制晶粒的长大，从而提高了降解抗性，降低了降解速率。Xu等[45]对比了不同挤压比对Mg-Y合金在3.5%NaCl溶液中降解性能的影响。结果显示挤压后的合金晶粒明显细化，并随着挤压比的增大，剪切带流动平行线越来越明显，且平行线上分布着大量细小的等轴晶，使合金具有更高的降解抗性。Hou等[46]对比了铸态与挤压态Mg-3Sn-1Zn-0.5Mn合金在SBF中的降解性能。
结果表明:电化学测试的降解速率由0.574mm/a降至0.301mm/a。产生的主要原因在于在热挤压过程中，Mg-3Sn-1Zn-0.5Mn合金发生完全动态再结晶，组织多为细小的等轴晶，并且对比铸态合金，挤压态合金的第二相并没有明显的增多，因此挤压态合金表现出了更好的降解抗性。Gui等[47]对比了铸态及挤压态Mg-Gd-Zn-Zr-Mn合金在Hank’s溶液中的降解性能。拟合结果表明，挤压合金的Rct明显高于铸态合金。
铸态合金第二相在晶界处呈现网状结构，挤压态合金第二相沿挤压方向呈现小的粒子分布。材料的电化学降解速率由0.38mm/a降至0.34mm/a，降解形貌显示:铸态合金表面出现大面积降解，挤压态局部点蚀，挤压成型合金的大部分区域得到了很好的保护，并且随着反应活性的增加以及氧化膜在晶粒细化材料表面成核位点的增多，使得挤压态合金可以更快地形成保护层。谢鑫等[48]研究了挤压温度对Mg-Gd-Y-Nd-Zr合金在Hank’s溶液中的降解机制，相比均质化态合金，挤压态合金晶粒尺寸大幅度减小，且随着挤压温度的升高，晶粒度有上升的趋势。
析氢实验显示，合金析氢降解速率先降低后升高，450℃时具有最低的降解速率。电化学实验结果具有同样的变化趋势(随着温度的升高0→390→420→450→480℃，降解速率分别为1.117→0.649→0.596→0.684→0.875mm/a)。其原因在于低温挤压时组织分布不均匀，细晶与存在的部分粗晶易形成微电偶电池，外加基体与第二相之间的微电偶效应，加剧镁合金降解行为。而温度过高会导致晶粒度过大，同样会加剧合金的微电偶腐蚀进程。
4表面改性工艺处理
镁合金的降解性能不仅可通过调控晶粒度与第二相来改善，表面改性工艺处理也可作为一种有效方式用来调控镁合金的降解进程。其原理在于通过添加涂层作为物理屏障使镁基体与腐蚀介质分离，从而防止Cl-在镁合金表面缺陷处的形核，实现抑制合金降解的目的。
5结束语
医用可降解镁合金是目前所研究的最关键的生物材料之一，其降解性能的改善对其在临床行业的应用具有显著的现实意义。本文综述了微合金化、热处理、变形工艺以及表面改性处理4种用来改善镁合金降解性能的方式。但是，镁合金作为人体植入物，其在人体内往往处在比较复杂的受力状态，镁合金的其他性能(包括抗腐蚀疲劳性、生物相容性、腐蚀产物无毒性以及力学性能等)也应得到充分的考量，因此，为了挖掘镁合金体内的发展潜力，可以从以下方面入手:
(1)进一步强化合金化理论研究，通过建立不同微合金化镁合金与降解速率、降解形貌之间的数据模型，探究不同微合金化处理所产生的第二相及晶粒结构对镁合金降解机制的影响，通过大数据对比，开发新型镁合金。(2)开发新型多功能镀层，应考虑涂层的渗透性、附着性以及降解性，在保护基体的前提下，镀层在降解过程中无害并易被人体吸收。(3)深度探究镁合金基体与改性层界面、改性层与生物体界面之间的相互作用机制，揭示缓释膜对镁合金降解与活性的影响规律，以及生物活性与腐蚀降解性能之间的内在联系。
(4)过去镁合金的体外研究关注的是在理想、简化下的降解行为，当前虽把研究重点调整到了SBF中，但实验需要在更接近人体环境中的条件下进行降解行为的观察，Hank’s，SBF等腐蚀介质虽富含细胞，蛋白质和酶等人体体液环境所含有的复杂因子，但都无法准确反映镁合金在人体内的降解环境，需设定动态环境来更好地模拟镁合金的降解行为。(5)采用新的高分辨率仪器在线监测镁合金体内降解过程及其与生物系统之间的相互作用，是促进生物降解镁合金研究的突破型工具，但目前实时监测仍是一个技术瓶颈，无法为降解产物与周围组织之间的相互作用提供有力证据，可结合先进的传感技术、移动应用和大数据分析，建立新的监测途径解决这一关键问题。
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作者：田亚强，赵冠璋，刘芸，张源，陈连生，郑小平
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《生物可降解医用镁合金体内外降解行为研究进展》