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五味子木脂素的药代动力学研究进展

发布时间:2019-12-16 16:52所属平台:学报论文发表浏览:

摘要:通过整理近年来有关五味子木脂素药代动力学研究的文献,从吸收、分布、代谢和排泄4个方面对五味子木脂素的药代动力学过程进行归纳总结,并对其药代动力学研究进行了综述,以期为五味子相关产品的开发与利用提供依据. 关键词:五味子;木脂素;药代动力学;

  摘要:通过整理近年来有关五味子木脂素药代动力学研究的文献,从吸收、分布、代谢和排泄4个方面对五味子木脂素的药代动力学过程进行归纳总结,并对其药代动力学研究进行了综述,以期为五味子相关产品的开发与利用提供依据.

  关键词:五味子;木脂素;药代动力学;研究进展

中药材

  五味子是木兰科植物五味子(Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.)的成熟干燥果实,是我国较为古老的药用植物之一,已有上千年的应用历史.五味子在东亚地区种植广泛,中国北方是其主要产区,主要分布于黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、河北、山西、宁夏、甘肃、山东等地,其质量以吉林省为优,属于长白山地区道地药材.五味子主要含有木脂素、多糖、有机酸及多种油性成分,其中木脂素类为主要活性成分,也是其标志性成分,有治疗肝损伤、慢性咳嗽、平喘、镇静、抗衰老以及抗胃溃疡等功效[1-2].

  目前人们通过多种方法从五味子中分离出的木脂素种类大约有40余种,其中,联苯环辛二烯是木脂素的主要天然形式.最常见的五味子木脂素包括五味子甲素(Deoxyschisandrin)、五味子乙素(SchisandrinB)、五味子丙素(SchisandrinC)、五味子醇甲(SchizandrolA)、五味子醇乙(SchizandrolB)、五味子酯甲(SchisantherinA)和五味子酚(Schisanhenol)等.

  研究中药及其药物制剂的药代动力学过程,包括其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄,以此求出药代动力学参数及所需数据,有助于拟定出合理的给药方案,更利于给药方式、给药剂量、给药间隔及给药疗程的确定,可有助于中药药品及保健品的开发.近年来,人们对五味子木脂素的药物代谢动力学和体内活性代谢产物的研究给予了关注,现通过总结分析近年来国内外有关五味子木脂素的药代动力学相关文献,并对其药代动力学研究进行了综述,以期为五味子临床应用及五味子药品和保健品的开发提供参考.

  1吸收

  较早对五味子体内有效成分进行检测的是Ono等[3],通过运用气相色谱-质谱(GC-MS)法对健康成年男性血浆中的五味子醇甲进行定量分析,结果表明:口服15mg的五味子醇甲后,其最大血浆浓度平均值为(96.1±14.1)ng/mL,在给药后的8h内能够监测到五味子醇甲,但由于木脂素类化合物挥发性较差,气相色谱检测五味子木脂素的方法并没有被大多数学者应用.

  Liu等[4]运用RRLC-QTOF/MS技术研究了大鼠口服灌胃给药五味子醇甲(50mg/kg)后的药代动力学特征,结果表明:五味子醇甲在体内被迅速吸收(tmax=2.07h),且持续的时间较长(t1/2=9.48h),可能是大剂量给药后五味子醇甲的代谢超过了肝脏的代谢能力,表现为吸收迅速但代谢缓慢.李惠连等[5]对大鼠灌胃给药五味子醇甲、五味子甲素与五味子乙素,结果显示:大鼠血浆样品中,五味子醇甲、五味子甲素与五味子乙素的cmax分别为(0.54±0.07)、(0.23±0.07)和(0.40±0.04)mg/L,tmax分别为(4.67±0.26)、(4.33±0.26)和(4.08±0.20)h,t1/2分别为(1.95±0.26)、(8.30±3.36)和(6.46±3.82)h,推测五味子中这3个木脂素成分在大鼠体内可能经过了肝肠循环,在药效学上表现为药物作用时间明显延长.

  Xu等[6]对雌雄大鼠分别给予五味子木脂素后探讨性别对药物吸收的影响,研究发现:与雄性大鼠相比,雌性大鼠的清除速度较慢,生物利用度较高,这表明雌性大鼠较雄性大鼠对五味子木脂素有更好地吸收能力.也有学者将五味子木脂素的吸收与功效作用直接相联系,比如Wei等[7]应用超高速液相色谱-质谱联用技术(UFLC-MS/MS)绘制出大鼠血浆中的药代动力学曲线,并分析了6种五味子木脂素对大鼠镇静催眠的效果,该方法能在很短的时间内分离和洗脱所有组分,对比6种五味子木脂素的结构特点,从而分析化学结构对镇静催眠效果的影响.

  在五味子相关制剂的体内吸收研究中,Li等[8]通过大鼠灌胃及静脉注射五味子醇甲和五味子药物制品两种给药方式,对其药代动力学进行研究,结果显示:静脉注射给药组的平均停留时间(MRT)为34.80min,清除率(CL)为0.09L/min,浓度-时间曲线下面积(AUC)为43.11(min·ng)/mL,这表明五味子醇甲在大鼠体内的消除过程很快.此外,口服给药五味子药物制品组的tmax和MRT值均大于口服给药五味子醇甲单体组的值,猜测肝脏首过效应对五味子醇甲单体影响较大,是造成其生物利用度低的原因,而五味子药物制品中含有辅料,会抵消一部分的肝脏首过效应,使药效更加明显.

  Sun等[9]对雄性大鼠灌胃给药生脉散后,对大鼠血液中5种木脂素成分的药代动力学参数进行比较,结果显示:五味子乙素的tmax最短,表明其吸收速度快于其他组分.五味子酯甲在体内的停留时间较长,超过40h.Tang等[10]通过对大鼠口服给药五仁醇胶囊,探讨五味子醇甲和五味子乙素在大鼠体内的吸收程度,结果显示:五味子醇甲的tmax值比五味子乙素的小,表明五味子醇甲的吸收速度比五味子乙素快.

  2分布

  在五味子木脂素的体内分布研究中,Liu等[4]通过对大鼠灌胃给药五味子醇甲,结果显示:其表观分布容积(Vz/F)为111.81L/kg,远大于大鼠全身血量,表明五味子醇甲易从血液分布到各个组织脏器中,各器官的分布浓度顺序为肝>肾>心>脾>脑,尤其在肝脏中浓度最高.赵振宇等[11]通过对小鼠给药五味子甲素和五味子乙素,运用HPLC法探索这2种木脂素在小鼠体内的组织分布特点,结果表明:灌胃给药后五味子甲素的峰值和各时间点的浓度在肝脏中最高,五味子乙素的峰值和各时间点的浓度在脑中最高.

  在五味子木脂素复合提取物的研究中,关皎等[12]通过对小鼠灌胃给药北五味子醇提物后,在各脏器组织中均可检出五味子醇甲,这表明其在体内分布广泛,五味子醇甲在小鼠体内各部位的分布浓度顺序为肝>血浆>肾>肺>心>脾,肝脏中药物浓度较高,说明其更有利于肝脏疾病的治疗.Ding等[13]通过对大鼠给药五味子提取物后,对木脂素在大鼠体内各器官的分布情况进行研究,结果显示:五味子醇甲和γ-五味子醇甲在各器官中的相对靶向指数(targetingindex,TI)分别为肝>肾>脾>肺>心和肝>肾>心>肺>脾,药物在摄取器官选择性的顺序为肝>肾>脾>肺>心和肝>肾>肺>脾>心,这表明五味子醇甲和γ-五味子醇甲对肝脏的选择性最好,分布的药物浓度最高,其次是肾脏.Lu等[14]通过对大鼠灌胃给药生脉散后,对其各个脏器的药代动力学参数进行测定,组织分布显示:五味子甲素在各器官的浓度分布顺序为小肠>大肠>肺>肝>肾>脾>心>脑.

  以上研究结果表明:五味子木脂素在体内的分布以肝脏为最多,其次为血浆、肾脏和脾肺等组织,木脂素单体之间存在着一定的差异,这一结果也与功效学研究中五味子肝保护和补肾益气作用相吻合.五味子具有镇静安神作用,大多数木脂素均可通过血脑屏障进入中枢神经系统,其中以五味子乙素在脑中的浓度最高,这一点可为今后的研究提供借鉴.

  3代谢

  许美娟等[15]对五味子木脂素相关的代谢酶进行了研究,结果表明:肝微粒体酶CYP2D,CYP2B和CYP3A均可能参与了五味子木脂素的代谢,其中CYP3A是最主要的代谢酶.Liang等[16]对五味子木脂素进行了体内外代谢研究,在体外研究中,对5种具有代表性的五味子木脂素的代谢产物进行了鉴定和结构表征,研究表明:五味子木脂素主要的代谢途径包括去甲基化、羟基化和去甲基化-羟基化.

  在体内研究中,从大鼠尿液里检测到了44种代谢产物,并确定了羟基化为大鼠尿液中木脂素的首要代谢途径.在五味子醇甲的体外代谢转化研究中,Cui等[17]将大鼠肝微粒体与五味子醇甲进行孵育,得到3种代谢产物,分别为7,8-顺-二羟基-五味子醇甲、7,8-顺-二羟基-3-去甲基-五味子醇甲和7,8-顺-二羟基-2-去甲基-五味子醇甲,由此推测五味子醇甲的代谢方式可能包括烷基取代基的羟基化以及芳香环上脱去-OCH3基团的去甲基化.

  之后的体内实验研究中,Liu等[4]对大鼠灌胃给药五味子醇甲,鉴定出5种代谢产物,其中首次发现了去甲氧基-五味子醇甲和2,3-脱乙基-8(R)-羟基-五味子醇甲,分析羟基化和去甲基化可能是五味子醇甲的主要代谢方式.Liu等[18]对大鼠口服给药五味子甲素后对其尿液和胆汁中的代谢产物进行鉴定,共鉴定出51种代谢产物,其中在大鼠尿液中鉴定出41种,在大鼠胆汁中鉴定出28种,发现氧化是五味子甲素的主要代谢方式,包括单氧化、二氧化以及羧酸反应等,且甲氧基基团和联苯环辛烯是主要代谢位点.

  Zhang等[19]对小鼠灌胃给药五酯片,收集了血液和尿液样本,而后还进行了小鼠肝微粒体样本体外孵育实验,通过超高压液相色谱-电喷雾-高分辨质谱联用法(UHPLC-ESI-HRMS)对木脂素的代谢图谱进行解读,有效地鉴定出33种体内代谢物及34种体外代谢物,其中6种为新型代谢产物.在血清样本中鉴定出了17种代谢物,尿样中鉴定出26种代谢物,主要的代谢反应包括去甲基化、羟基化、脱氢和环氧化.

  Liu等[20]运用超高效液相色谱-串联四极杆质谱法(UPLC-Q-TOF-MS)和多元统计相结合的方法,对大鼠口服疏风解毒胶囊后血浆中的吸收成分及代谢产物进行鉴定,该方法因其高分辨、高灵敏的定性能力和强大的结构表征能力,准确区分出了血浆中的样品差异,并进一步对化合物的色谱信号进行了结构鉴定.苏联麟等[21]对大鼠灌胃给予五味子生品及炮制品(醋制)的醇提取物后,对其血浆、尿液、胆汁及粪便中原形成分及其代谢产物进行分析,结果显示:五味子木脂素主要发生脱甲氧基、脱亚甲基及氧化反应,几乎所有的代谢产物共享一些相同的碎片离子,表明它们来自类似的化学结构.

  窦志华等[22]通过建立高效液相色谱指纹图谱分析方法对复方五仁醇胶囊进行血清药化学研究,结果显示:对大鼠灌胃给药复方五仁醇胶图1五味子木脂素结构母核Fig.1StructurenucleusofSchisandrachinensislignans囊后,血清中产生13个药源成分,其中8个为制剂原型成分,其余5个为代谢产物.此外五味子木脂素还是一种肝药酶诱导剂,能够增强肝药酶的释放,促进其他药物的代谢,在复方制剂的研究和应用中需要特别注意这一点的影响.

  五味子木脂素在体内的代谢一直是学者们关注的热点,但由于五味子各木脂素结构相似,以联苯环辛烯为主要中间结构,侧链连接甲氧基和其他基团,在体内的代谢产物具有较多的同分异构体,鉴定存在一定难度.但从目前研究结果来看,五味子木脂素侧链的甲氧基易发生去甲基化、去甲氧基化、羟基化和去甲基化-羟基化反应,部分木脂素可发生单氧化、二氧化、脱氢、环氧化以及羧酸反应.

  4排泄

  李惠连等[23]通过对5种五味子木脂素在大鼠尿液及粪便中代谢情况的研究得出结论:5种五味子木脂素成分在72h内基本能排泄完全,并均呈现先上升后平衡的趋势;五味子总木脂素中木脂素成分以原型药物形式排出体外的总量远小于给药量的50%,这说明其排出体内的形式主要以代谢消除为主.除五味子酯甲外,相对于粪便排泄而言,木脂素类成分在尿液中的原型药物排泄量明显高于在粪便中的排泄量.

  周渊等[24]对五味子醇甲、五味子甲素和五味子乙素在大鼠体内排泄的研究表明:这3种木脂素在测定时间内在大鼠不同组织中的消除速度不同,其在肾脏中最快,提示可能与肾脏是主要的排泄器官相关.胡俊扬等[25]对大鼠分别灌胃给予生五味子和醋五味子后,对大鼠胆汁的排泄量进行研究,结果表明:五味子醋制品能够促进大鼠的胆汁排泄.

  Wang等[26]对大鼠口服给药五味子乙素后对其在尿液、胆汁、粪便中的排泄量进行研究,结果显示:五味子乙素在粪便中的排泄率是(5.87%±2.48)%,在尿液和胆汁中的排泄率分别是(0.00006±0.00010)%和(0.00462±0.00351)%,由此可见,五味子乙素在粪便中的排泄量高于在尿液和胆汁中的排泄量.结果表明:五味子乙素在尿液、胆汁和粪便中的排泄量很低,推测其主要以代谢物的形式排出.结合五味子木脂素体内代谢的研究结果,五味子木脂素在肝脏中的代谢率较高,大多数以代谢产物的形式,或进入胆汁,进行肝肠循环后从粪便中排出体外,或进入血液,在肾脏从尿液排出体外.

  5结语

  中药药代动力学是借助于动力学原理,研究中草药活性成分、组分、复方在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系,用来指导和评价中药的安全性、有效性,对中药的开发和利用具有重要意义.五味子有效成分的药代动力学研究对阐明五味子在机体内的药理作用机制具有重要作用,其不仅可以用于观测五味子对人体的药理作用,还可探测其毒理作用,根据其对机体的耐受性、对各个器官的治疗效果和对机体的作用时间等选择相应木脂素进行治疗,制定适宜的给药时间、给药剂量和配伍药物,以降低毒副作用,使五味子达到最佳的治疗效果.

  五味子木脂素是一类极性小、不易溶解于水的物质,在进行动物实验中存在着溶解性差而不易口服的情况,需要特殊的溶媒,因此不同研究者选择的溶媒有很大差异,在一定程度上影响了吸收过程,再加上动物种群和给药剂量的不同,造成各个研究中药代动力学参数不一致,但大致的药-时曲线趋势并无太大差异.

  五味子对肝脏的保护作用是目前最被认可的功效,五味子木脂素的衍生物联苯双酯作为保肝药物已应用多年,体内分布的研究结果表明:木脂素在肝脏内具有较高的药物浓度,结合药物排泄的研究结果推测其存在着明显的肝肠循环,更是增加了其在肝脏中的作用时间,同时五味子木脂素在肾、脾和肺中也有较高的分布,此研究为五味子木脂素的进一步开发和利用提供了依据.

  在五味子木脂素的代谢方面,由于其特有的结构特点,导致代谢产物的同分异构体较多,且每一种的含量较少,这也导致其结构鉴定的困难,如果采用体外孵育实验固然可增加其含量,但体外研究并不能够真实反映体内情况,期望随着检测方法的进步,能够解决这一问题.

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